Karcinom pluća – najčešći i najsmrtonosniji tumor u Srbiji i svetu

Godine kovid pandemije su napravile veliki zastoj u dijagnostici i terapiji svih malignih bolesti pa i karcinoma pluća. Tako da se pacijenti često javljaju u odmaklim stadijumima bolesti. Sa druge strane, tokom dijagnostikovanja i lečenja kovida, kod velikog broja pacijenata je na osnovu Rtg snimka pluća urađenom zbog kovida, otkriven karcinom pluća. To je nekim pacijentima pomoglo da se tumor otkrije i leči na vreme. Rano otkrivanje karcinoma je ključno za adekvatan terapijski tretman i produženje života pacijenta. Zato apelujemo na sve da ne  ignorišu simptome i ne odlažu preglede i terapije, jer borba sa karcinomom ne sme biti zapostavljena.

Smatra se da se u 15 odsto slučajeva karcinom pluća otkriva slučajno, prilikom Rtg snimanja pluća iz nekog drugog razloga, a ne zbog respiratorne simptomatologije. Jedna grupa pacijenata ima simptome, ali ih pogrešno tumači. Uglavnom su to pušači koji već imaju pušački bronhitis.

Karcinom pluća je najčešći i najsmrtonosniji karcinom u našoj zemlji i u svetu. Prema statistici, Srbija zauzima drugo mesto u Evropi po smrtnosti, odmah posle Mađarske, a broj obolelih raste svake godine. Godišnje u Srbiji oboli 6.500 osoba, a, nažalost, preko 4.600 izgubi bitku sa tom opakom bolešću. Po podacima Instituta za javno zdravlje Milan Jovanović Batut u Srbiji se svakodnevno dijagnostikuje 20 novih pacijenata, od kojih je sve više žena, a od ovog karcinoma umre 13 osoba. U svetu je, tokom 2020 god., od karcinoma pluća obolelo oko 2,2 miliona ljudi od kojih je 1,8 miliona, nažalost, preminulo.

Glavni faktor rizika za pojavu bolesti kod 90% muškaraca i 80% žena je pušenje, zatim genetski faktori i aerozagađenje. Zbog toga se pušačima posle 40. godine života, a i onima sa opterećujućom genetskom predispozicijom, savetuje da jednom godišnje urade snimak pluća. Za sve ostale, preporuka je jednom u dve godine, preventivno. Naravno, po potrebi i češće.

Jedan od razloga za visoku smrtnost je kasno otkrivanje bolesti zbog nespecifičnih simptoma i nemogućnosti da se tumor otkrije u ranoj fazi zbog toga što nema dovoljno lekara niti dovoljno rendgen aparata za snimanje. Dijagnostiku je dodatno usporila pandemija korona virusa, pa je sada primetan veći broj pacijenata koji sa malignim oboljenjima dolaze u poodmakloj fazi.

Ukoliko se otkrije u ranom stadijumu, uz primenu adekvatne terapije, sa karcinomom pluća može da se živi. Pravovremenom operacijom nekih oblika tumora pluća i redovnim praćenjem može se postići potpuno izlečenje. Ako se otkrije kasno, smrtnost je vrlo visoka.

Ova maligna bolest pluća može biti asimptomatska dugo vremena, čak i nekoliko godina, tako da je veliki problem što se ne otkriva na vreme, kao što je to slučaj kod drugih vrsta tumora koji daju rane simptome i za koje postoje jasni programi skrininga (karcinom dojke, grlića materice ili debelog creva).

Glavne tegobe koje se javljaju su: intenzivan kašalj ili promena karakteristike kašlja kod pušača, gušenje, bolovi u grudnom košu ili ramenu (zavisno od lokalizacije), slabost, malaksalost, gubitak apetita i u težini.

U kasnijim stadijumima mogući je još čitav niz teških simptoma.

Iskašljavanje krvi (hemoptizije) su simptom koji najčešće „odvede” pacijenta kod lekara. Nažalost, to može biti već odmakli stadijum bolesti i onda su mogućnosti lečenja znatno sužene.

Dijagnostika karcinoma pluća

Ako se na rtg snimku pluća vide suspektne promene ili ako postoje druge indikacije, potrebno je uraditi CT – skener pluća i odgovarajuću dijagnostiku kako bi se precizno utvrdio patohistološki tip tumora, od čega zavisi dalji terapijski pristup. Na običnom rtg snimku pluća vide se promene veličine oko 2cm. CT pregledom, kroz mnogo različitih preseka, se mogu videti i minimalne promene u plućima. Dijagnostika dalje podrazumeva pregled – bronhoskopiju, perkutanu ili transbronhijalnu biopsiju, ponekad i minimalno invazivne hiruške metode, pri čemu se uzima uzorak iz tkiva bronha ili pluća i bronhoaspirat. Uzorak tkiva i bronhoaspirat se zatim šalju na različite vrste analiza, pre svega na patohistološku, kojom se utvrđuje vrsta i tip karcinoma.

Bronhoskopija predstavlja endoskopsku metodu za pregled traheobrohijalnog stabla. Pregled se obavlja aparatom koji se zove bronhoskop, a radi ga pulmolog, internista, ORL-og ili grudni hirurg. Osim dijagnostičke, bronhoskopija može biti i terapijska. Ovim postupkom se može uraditi :

– ekstrakcija stranog tela ili gnojnog čepa koji može zapušiti bronh i dovesti do atelektaze (bezvazdušnosti) pluća.

– može se zaustaviti krvavljenje iz pluća (hemoptizije ili hemoptoae), tako što se plasira fibrinski lepak (Beriplast),

– argon plazma koagulacija (APC),

– laserska resekcija tumora

– plasiranje stenta kod stenoze disajnog puta itd.

Šest do osam sati pre bronhoskopije pacijent ne sme ništa da jede, pije i puši. Ako uzima AKT (antikoagulantnu terapiju) ili aspirin, treba da prekine nekoliko dana kako bi se izbeglo moguće krvavljenje. Bronhoskopija se najčešće izvodi u lokalnoj anesteziji, a može se raditi i u kratkotrajnoj intravenskoj anesteziji, čime se postiže veći komfor za pacijenta. Nakon pregleda, pacijent posle nekoliko sati može da ide kući.

Patohistološka analiza se dopunjuje i dodatnim analizama od kojih je najznačajnija imunohistohemija (IHC). To je posebna grupa testova koje patolozi koriste za određivanje specifičnog tipa tumora, kao i njegovog porekla, određuje se i da li je tumor u početnoj fazi ili je uznapredovao. Takođe je važno odrediti različite prognostičke markere u tumorskom tkivu, kao i receptorski i hormonski status.

Svi ti podaci se precizno obeležavaju posebno određenom TNM nomenklaturom. ТNM je sistem za označavanje koji opisuje stadijum karcinoma koji potiče od solidnog tumora, koristeći alfanumeričke kodove

-Т opisuje veličinu primarnog tumora i da li je zahvatio tkivo u blizini

-N opisuje okolne (regionalne) limfne čvorove

-M opisuje udaljene metasteze tj. širenje karcinoma iz jednog dela tela u drugi.

Važno je istaći da se imunohistohemija radi i tokom ili nakon lečenja karcinoma, čime se procenjuje efekat i uspešnost terapije, kako klasične, tako i ciljane molekularne terapije. Imunohistohemija je danas nešto što se podrazumeva, odnosno rutinska i neophodna metoda u patohistologiji. U većini oblasti medicine, bez imunohistohemije nema precizne dijagnoze oboljenja. 

Po završetku potrebne dijagnostike, pacijent se, sa kompletnom dokumentacijom, prezentuje konzilijumu za pluća, koji određuje terapijski protokol za svakog pacijenta pojedinačno. Pacijent mora biti prisutan na konzilijumu, bez obzira u kakvom je stanju. 

Lečenje karcinoma pluća

Imunoterapija -velika šansa za uspešno lečenje

Za lečenje karcinoma pluća u Srbiji postoje sve terapije koje su dostupne i u svetu.

Šanse za uspešno izlečenje decenijama su  imali samo pacijenti kojima se bolest otkrije u ranoj fazi i koji su operisani. Poslednjih oko 15 godina situacija se znatno menja pojavom personalizovane, molekularne-biološke terapije i najnovije, imunološke terapije.

Kod tzv. nonmikrocelularnog (nesitnoćelijski karcinoma pluća), ako se otkrije u ranom stadijumu, operacijom se može postići izlečenje. Nekada je dovoljna samo operacija koja može podrazumevati odstranjenje samog tumora, režnja, lobusa ili celog plućnog krila, a nekada se pre ili posle operacije  primenjuje i  hemio i/ili zračna terapija. Mikrocelarni karcinom pluća nije operabilan zato što se smatra da kada se otkrije, već postoje metastaze u drugom plućnom krilu, jetri, mozgu, kostima. Ovaj tip karcinoma dobro reaguje na savremenu  hemio i zračnu terapiju.

Otkrićem ciljane terapije, terapije koja zaustavlja rast tumora na nivou molekula, napravljen je ogroman pomak u lečenju raka. Za razliku od hemioterapije, koja deluje i na tumorske i na normalne ćelije, terapija na molekularnom nivou deluje ciljano na ćelije tumora, a takođe ima i drugih prednosti kao što je manja toksičnost i veća efikasnost.

Pravu revoluciju u lečenju malignih bolesti  doneo je savremeni način lečenja imunoterapijom.

Imunoterapija je novi antitumorski vid lečenja koji se primenjuje kod karcinoma svih organa, uključujući i rak pluća, tako što stimuliše imuni sistem da prepozna, napadne i uništi strane ćelije raka. Imunoterapija je nastala na temeljima biologije karcinoma sa jedne i  imunskog sistema sa druge strane. Glavni cilj  primene ovih lekova jeste pružanje pomoći  imunskom sistemu da prepozna i efikasno eliminiše ćelije raka. Za razliku od svih prethodnih opcija koje deluju direktno na tumor, imunoterapija deluje na naš imunski sistem koji ima ulogu da brani organizam od svega što mu je strano – uključujući razne bolesti, a samim tim i karcinom.

 Naš imunski sistem se zasniva na humoralnom  i celulalarnom (ćelijskom) imunskom odgovoru. Kod humoralnog odgovora odbrambene B-ćelije produkuju antitela – imunoglobuline, koji „napadaju“ maligne ćelije. Oni se vezuju za antigene na ćelijskoj membrani „uljeza“, razaraju je i dovode do raspadanja i smrti maligne ćelije. Drugi mehanizam je celularni, ćelijski imunitet. U ovom slučaju naše odbrambene T-ćelije tj T limfociti od kojih pojedine imaju i mogućnost kretanja, opkole maligne ćelije. Pomoću receptora na svojoj površini, koji su veoma slični antitelima, „kače se“ na antigene na površini maligne ćelije. 

 Na T-limfocitima se nalaze specifični receptori nazvani  “ receptori programirane ćelijske smrti 1 “ (Programmed death-1, PD-1). Pošto kontrolišu aktiviranje imunog sistema, ovi receptori su nazvani i „tačke kontrole“ – checkpoints.

Na malignim ćelijama su takođe pronađeni receptori koji se vezuju za PD-1  receptore na T-ćelijama (PD-1 ligand, PD-L1) i napadaju ih i uništavaju. Kada su ova dva proteina-receptora povezani, naš imuni sistem ostaje „uspavan“ i ne prepoznaje maligne ćelije. Međutim, poslednjih nekoliko godina su razvijeni  lekovi koji se vezuju ili na PD-1 ili na PD-L1 receptor i na taj način sprečavaju njihov kontakt. Ovi lekovi  blokiraju kontakt  dva receptora na T limfocitima i receptora na malignim ćelijama. Na taj način naš imuni sistem ostaje aktiviran i dovodi do  uništavanja malignih ćelija. (prof. dr Nevena Sečen)

Kada se spreči kontakt ovih receptora  imuni sistem se budi i uništava maligni tumor. Upravo zbog toga što inhibiraju ove tačke kontrole (checkpoints) ovi lekovi se zovu checkpoint inhibitori. Sve ovo je jako važno za razumevanje lečenja karcinoma imunoterapijom kao i dalje prognoze bolesti i vremena preživljavanja.

Kod nonmikrocelularnog karcinoma se rutinski radi testiranje na PD-L1 receptore. U metastatskim nonmikrocelularnim karcinomima sa ekspresijom PD-L1 ≥ 50%, prema aktuelnim smernicama, odobrava se lečenje imunoterapijom o trošku RFZO.

 Kod bolesnika sa metastatskom bolešću, a koji nemaju detektovane mutacije i nemaju PD-L1 ekspresiju ≥50%, lečenje se sprovodi  hemioterapijom.

U poslednje dve godine u svetu je prihvaćena i odobrena mogućnost da se imunoterapija primenjuje  i za lečenje proširenog stadijuma mikrocelularnog karcinoma bronha (FDA i EMA)

 Imunoterapija se  u Srbiji nalazi na listi lekova koje pokriva Republički fond za zdravstveno osiguranje (RFZO), od 2020. godine. Do tada su pacijenti troškove za ovu  vrstu terapije  snosili sami.

Odluku o tome ko može da primi imunoterapiju donosi konzilijum za pluća na osnovu vrste, stadijuma tumora, znači PH i imunohistohemijskog nalaza i kompletnog zdravstvenog stanja pacijenta. Imunoterapija je za sada odobrena samo za lečenje nemikrocelularnog karcinoma pluća. Pošto se radi o savremenom načinu lečenja, u bolnicama u Srbiji se ovim novim lekovima, o trošku RFZO, leči  tek deset odsto obolelih od karcinoma pluća.

Sa imunoterapijom, životni vek pacijenta sa karcinomom pluća se znatno produžava.

Većina pacijenata koja prima imunoterapiju je u odmakloj fazi karcinoma pluća (lokalno uznapredovali ili metastaze III B u 4. stadijumu). Njima se karcinom ili vratio ili proširio nakon prvog tretmana lečenja ili  je dijagnostikovan u toj fazi bolesti.

Neki pacijenti uopšte nisu kandidati za imunoterapiju zbog tipa tumora: mikrocelularni, nonmikrocelularni koji nemaju detektovane mutacije i nemaju PD-L1 ekspresiju ≥50%, ili zbog drugih zdravstvenih problema i veoma lošeg opšteg stanja.

Imunoterapija se primenjuje  u kratkoj infuziji u određenim intervalima, najčešće jednom u tri nedelje, u lekarskoj ordinaciji, na klinici, u dnevnoj bolnici. Različite vrste imunoterapije daju se na različit način. Neke se kombinuju sa ostalim terapijama kao što je hemioterapija ili drugim imunoterapijama.

Prvi rezultati imunoterapije se obično postižu brzo u vidu poboljšanja opšte kliničke slike pacijenta. Ipak, krajnji rezultati se nekad pokažu i nedeljama kasnije. Kontrola se radi nakon dva do tri meseca.

Neželjena dejstva imunoterapije u većini slučajeva  nisu ozbiljna i kratko traju. Najčešće su to: simptomi nalik gripu (groznica, temperatura, glavobolja, kašalj, gubitak apetita), vrtoglavica, osip, crvenilo ili svrab po koži, bol ili otečenost, bol u mišićima i  zglobovima, pad krvnog pritiska

Ređa, ali ozbiljnija neželjena dejstva su: problemi sa plućima : kašalj, kratak dah, iznenadna upala pluća koja se brzo širi, kolitis i drugi gastrointestalni problemi, problemi sa štitnom žlezdom, autoimune bolesti. Ponekad se neželjena dejstva ne jave odmah nakon tretmana, već nekoliko meseci kasnije. Bez obzira na neželjena dejstva, terapija se ne prekida ako daje dobre rezultate  u odnosu na lečenje samog tumora.

Imunoterapija može poboboljšati efikasnost  hemoterapije delovanjem na imuni sistem i dovesti do značajnog smanjenja nuspojava kao što su hronični umor, malaksalost i iscrpljenost, gubitak kose, sna, apetita. Uz pomoć imunoterapije, hemioterapija postaje podnošljivija i manje štetna za pacijente obolele od malignih bolesti. Ona popravlja opšte stanje, smanjuje gastrointestinalne smetnje, smanjuje oštećenje jetre i pomaže u održavanju normalnih nivoa  enzima jetre. Tako smanjuje toksičnost hemioterapije na koštanu srž, smanjuje  pad vrednosti leukocita, trombocita i eritrocita, što povećava njenu efikasnost.

Imunoterapija takođe smanjuje oštećenja zdravog tkiva uzrokovanih  zračenjem.

 Rezultati lečenja ovih pacijenata su vrlo ohrabrujući. 

Potpuno ili delimično povlačenje tumora kod mnogih pacijenata je dugotrajno. Na taj način karcinom pluća, postaje sve više hronična, a ne smrtonosna bolesti. Kod nekih pacijenata kod kojih su terapije primenjene zabeležena su dugotrajna, delimična ili potpuna povlačenja i  metastatskih tumora. U budućnosti možemo očekivati da ona bude izvesno vreme osnovni vid lečenja većine karcinoma. Na žalost, znatnom broju bolesnika bolest se povrati, „pobegne“ imunološkoj kontroli. Zbog toga, imununoterapija nije čudotvorni lek za karcinom iako je trenutno najefikasnije sredstvo u lečenju pojedinih karcinoma. Naravno, cilj lečenja u onkologiji svakako jeste izlečenje. Međutim, tamo gde to nije moguće, međuciljevi su i produženje života, smanjenje simptoma i poboljšanje kvaliteta života pacijenata.

Budućnost lečenja raka

Operativno lečenje je najefikasnije i pruža najveće šanse za izlečenje. Nažalost, mali broj pacijenata se otkrije u fazi kada je operacija moguća. I dalje je u opticaju hemio i zračna terapija, pojedinačno ili u kombinaciji.

Trenutno je u toku ogroman broj studija koje se bave izučavanjem raznih imunoterapeutika, bilo samih ili u kombinaciji sa nekom ciljanom, hemio ili radioterapijom. Smatra se da se najveći broj naučnika u svetu upravo bavi pronalaženjem inovativne i personalizovane terapije za svakog pacijenta.

Predviđanja su da će u budućnosti nauka toliko napredovati, da ćemo biti u stanju da za svakog pacijenta određujemo terapiju koja njemu najviše odgovara, na osnovu poznavanja njegovog tumora, ali i njegovog imunskog sistema.

Sa imunoterapijom su veće šanse da se bolest drži pod kontrolom.

Edukacija i rano prepoznavanje simptoma ključni su faktori koji mogu doprineti efikasnoj borbi sa ovom vrstom karcinoma, zajedno sa dostupnošću inovativnih terapija.Nažalost u Srbiji se često jako dugo čeka na dijagnostiku i terapiju tako da pacijent gubi dragoceno vreme

Naravno, kao i kod svake bolesti, najvažnija je preventiva, vođenje zdravog načina života i redovni sistematski pregledi.

Godine kovid pandemije su napravile veliki zastoj u dijagnostici i terapiji svih malignih bolesti pa i karcinoma pluća. Tako da se pacijenti često javljaju u odmaklim stadijumima bolesti. Sa druge strane, tokom dijagnostikovanja i lečenja kovida, kod velikog broja pacijenata je na osnovu Rtg snimka pluća urađenom zbog kovida, otkriven karcinom pluća. To je nekim pacijentima pomoglo da se tumor otkrije i leči na vreme. Rano otkrivanje karcinoma je ključno za adekvatan terapijski tretman i produženje života pacijenta. Zato apelujemo na sve da ne  ignorišu simptome i ne odlažu preglede i terapije, jer borba sa karcinomom ne sme biti zapostavljena.